Panama City fait face à l'océan Pacifique avec la skyline d'une métropole moderne, et derrière elle cinq siècles d'histoire prennent forme dans le Casco Viejo, la vieille ville coloniale inscrite au patrimoine mondial de l'UNESCO. Fondée par les Espagnols en 1519 et reconstruite en 1673 sur sa péninsule actuelle, la ville est aujourd'hui la capitale la plus cosmopolite d'Amérique centrale, un carrefour de cultures, de commerce et de routes aériennes qui en font le point de départ idéal de tout itinéraire panaméen.
Le Casco Viejo concentre le meilleur de l'architecture coloniale : la Plaza de la Independencia avec la Catedral Metropolitana, le Palacio de las Garzas (la résidence présidentielle), l'église de San José et son célèbre autel doré baroque, et des ruelles pavées où bars, restaurants et galeries d'art animent des bâtiments en cours de restauration. Depuis le belvédère du bastion de Las Bóvedas, le regard balaie la Bahía de Panamá et, par temps clair, la silhouette lointaine du Puente de las Américas.
À quelques minutes en taxi se dresse la véritable icône du pays : le canal de Panama. Les écluses de Miraflores, avec leur musée et leur terrasse panoramique, permettent aux visiteurs d'observer en temps réel le passage des porte-conteneurs, des pétroliers et des paquebots de croisière qui franchissent la voie d'eau artificielle de 77 kilomètres, la plus célèbre du monde. Les plus récentes écluses d'Agua Clara, côté Atlantique, offrent le même spectacle à une échelle plus grande encore.
La cuisine de la capitale marie saveurs afro-caraïbes, asiatiques et latino-américaines : ceviche de corvina à l'ají chombo, sancocho de gallina, patacones, et les restaurants de fusion de Marbella et du front de mer de la Cinta Costera font d'un parcours gastronomique un volet essentiel de toute visite. Panama City est aussi une base commode pour les excursions vers les îles Las Perlas, le Parc national de Soberanía et les communautés emberá de la jungle du Darién.